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Die Weltgesunheitsorganisation (WHO) hat vor kurzem die Depotinjektion mit Lenacapavir als neue Möglichkeit zur HIV-Prävention empfohlen. Dieses langwirksame Medikament könnte besonders Menschen helfen, die bislang nur schwer Zugang zu anderen Schutzmaßnahmen hatten – und somit die HIV-Prävention einfacher und zuverlässiger gestalten.
In Europa ist Sunlenca® mit dem Wirkstoff Lenacapavir bereits zur Behandlung von Menschen mit HIV zugelassen – allerdings ist es noch nicht aufm Markt. Obwohl Lenacapavir in Deutschland bisher nicht verfügbar ist, gilt es als besonders vielversprechend zur Vorbeugung von HIV. Deshalb wird der Wirkstoff auch in den neuen Empfehlungen der WHO zur HIV-Prävention genannt.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) empfiehlt jetzt ebenfalls die Zulassung von Lenacapavir in Yeytuo® zur Präexpositionsprophylaxe (PrEP). Zwar ist die EMA eine unabhängige Fachbehörde – sie ist jedoch Teil eines größeren politischen und wirtschaftlichen Umfelds. Politische Spannung zwischen Europa und den USA, etwa bei der Bewertung und Zulassung neuer Medikamente, können Auswirkungen auf Entscheidungen, Vertrauen und Zusammenarbeit haben. Für viele Patient:innen ist es schwer nachvollziehbar. Umso wichtiger ist es, dass bei der Zulassung von Lenacapavir die medizinischen Fakten im Vordergrund stehen. Der Wirkstoff gilt als sicher und wirksam und könnte vielen Menschen helfen, sich besser vor HIV zu schützen – vor allem denen, die mit bisherigen Schutzmaßnahmen Schwierigkeiten hatten.
Anwendung und Dosierung:
Vor Beginn einer PrEP mit Lenacapavir - wie auch von jeder weiteren Injektion – muss ein negativer HIV-Test vorliegen. Die PrEP beginnt mit einer Kombination aus zwei Darreichungsformen desselben Wirkstoffs: am ersten Tag wird eine subkutane Injektion mit 927 mg Lenacapavir (verteilt auf zwei Spritzen) verabreicht. Zusätzlich wird Lenacapavir an den ersten beiden Tagen auch als Tablette eingenommen – jeweils 600 mg pro Tag, also insgesamt 1200mg. Danach reicht alle sechs Monate eine subkutane Injektion mit 927 mg aus (mit einem Spielraum von ± 2 Wochen), um den Schutz aufrechtzuerhalten.
Eine aktuelle Phase-III-Studie zeugte: Lenacapavir bietet einen nahezu 100% Schutz vor HIV-Infektion – im Vergleich zur herkömmlichen PrEP mit Emtricitabin/Tenofovir. Ein wichtiger Grund dafür ist die bessere Therapietreue (Adhärenz), die durch das langwirksame Depotpräparat ermöglicht wird.
Quelle: www.pharmazeutiche-zeitung.de; www.who.int/news; www.deutsche-apotheker-zeitung.de
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Die meisten HIV-Therapeutika wirken, indem sie die Replikation, also das Kopieren des HI-Virenerbguts, hemmen. Dadurch wird die Vermehrung der Viren gehemmt, weshalb sie sich nicht weiter im menschlichen Körper ausbreiten können. Die Viruslast (Menge von HI-Viren pro mL Blut) bleibt sehr gering bis gar nicht nachweisbar. Durch zufällige Veränderungen (Mutationen) in der Genetik des HI-Virus kann es jedoch sein, dass die Therapeutika nicht mehr ausreichend wirken können. Die HI-Viren zeigen also eine Resistenz gegen diese Therapeutika. Als Folge kann die Viren-RNA-Replikation nicht mehr ausreichend gehemmt werden und die Ausbreitung des Virus kann nicht mehr ausreichend gestoppt werden. Die Viruslast im Blutbild steigt. Im schlimmsten Fall, wenn nichts dagegen unternommen wird, kann dies zur Ausbildung des Vollbilds AIDS führen.
Die Entstehung von Resistenzen war gerade zu Beginn der Entwicklung der HIV-Therapeutika ein großes Thema. Durch die Vielzahl an Wirkstoffen und die grundsätzliche Durchführung von Kombinationstherapien, bei welchen mehrere Wirkstoffe miteinander kombiniert werden, kann der Resistenzbildung heutzutage entgegengewirkt werden. Jedoch kommt es auch bei heute eingesetzten Therapeutika zu Resistenzen.
Im letzten Jahr 2024 veröffentlichte die WHO neue Zahlen zu HIV-Resistenzen gegen den Wirkstoff Dolutegravir, welcher sich unter anderem in Dovato® und Tivicay® befindet und heute einen der am häufigsten eingesetzten Wirkstoffe in der HIV-Therapie darstellt. Daten von acht HIV-Kohorten aus wohlhabenderen Ländern stellten Dolutegravir-Resistenzen, die zu einer Minderung der Viruslast-Senkung führten, bei 4,8% der Patienten heraus. Der United States President’s Emergency Plan for AIDS Relief konnte Werte von 3,9 bis 19,6% in verschiedenen Studien feststellen. Im Allgemeinen kann gesagt werden, dass für eine genauere Einschätzung der Resistenzsituation die Durchführung von einer größeren Anzahl an Studien notwendig ist. Durch die Zahlen kann aber gezeigt werden, dass die Bildung von Resistenzen auch heute noch eine Relevanz hat.
Aber wie entstehen Resistenzen überhaupt? Resistenzen können entweder schon vor der Einnahme von Medikamenten auftreten oder aber während der Medikamenteneinnahme erst entstehen. Letzteres kann durch verschiedene Faktoren begünstigt werden, vor allem aber durch die nicht ordnungsgemäße Einnahme der Medikation. Die Virenvermehrung kann nur ausreichend gehemmt und die Viruslast ausreichend niedrig gehalten werden, wenn der Wirkstoffspiegel im Blut möglichst konstant im wirksamen Bereich bleibt. Das wird durch eine regelmäßige Einnahme der Medikation unter Einhaltung der Einnahmeregeln, beispielsweise Abstände zum Essen, gewährleistet. Vergisst der Patient regelmäßig Tabletten, kann es zeitweise zu einem Absinken des wirksamen Wirkstoff-Spiegels kommen, was dazu führt, dass die Virenvermehrung nicht mehr ausreichend gehemmt wird. Dadurch können sich die HI-Viren weiter vermehren, auch die HI-Viren, die zufälligerweise durch Mutationen Resistenzen ausbilden. Diese Resistenzen können auch auf andere Menschen übertragen werden bei Übertragung des Virus.
Die WHO schlägt als Maßnahmen gegen die Resistenzen zu aller erst die Aufforderung zur Adhärenz, das bedeutet die ordnungsgemäße Einnahme des Patienten gegenüber seiner Therapie, vor. Des Weiteren sollen möglichst neue alternative Therapeutika erstellt werden, die Virenlast häufiger getestet und im Fall einer festgestellten Resistenz ein schneller Wechsel der Therapie erfolgen, damit sich die resistenten Viren gar nicht erst ausbreiten können, sondern durch die neuen Therapeutika mit anderen Angriffspunkten möglichst in ihrer Ausbreitung eingeschränkt werden.
Quelle: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/376039/9789240086319-eng.pdf?sequence=1; https://www.who.int/publications/i/item/9789240086319; https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hiv-drug-resistance
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Die bisherigen HIV-Therapiemethoden beschränken sich weiterhin vor allem auf die antiretrovirale Therapie (ART), welche die Krankheit allerdings nur in Ihrem Fortschreiten hindert und nicht zu einer Heilung des Virus führt. Weiterreichend sind auch lebenslange tägliche Therapietreue, hohes Neben- und Wechselwirkungspotenzial der Arzneimittel, als auch die Resistenzentwicklung eine hohe Belastung für die Patienten, was die Entwicklung neuer Therapiemethoden so wichtig macht. Bei einem dieser neueren und durchaus vielversprechenden Ansätze handelt es sich um breit-neutralisierende Antikörper, welche sowohl in der Therapie, zur Prävention und auch als eventuelle Heilmethode eingesetzt werden könnte.
Was die Therapie und eventuelle Heilung von HIV so schwierig macht sind zum einen die Fähigkeit des Virus in Zellen des körpereigenen Abwehrsystems (CD4+ Zellen) einzudringen und damit sich der Ausrottung zu entziehen. Auch verfügt HIV durch seine hohe genetische Vielfalt und die hohe Mutationsrate eine große Anzahl an unterschiedlichen Virusstämmen, welche alle über verschiedene Sensibilitäten, aber auch Resistenzen verfügen, was ein Hindernis für eine flächendeckende, einheitliche Therapie darstellt. Letztlich verfügt das Virus selbst nur über eine wirkliche Angriffsstelle, nämlich das envelope spike Protein, welches für eine Neutralisation und damit einer direkten Elimination in Frage kommt, wodurch die benötigten Antikörper über ein breites und spezifisches Wirkspektrum verfügen müssen.
Breit- neutralisierende Antikörper, kurz bnAbs, sind ein Lösungsansatz für diese Probleme. Antikörper zu erzeugen, die eben diese weitreichenden Fähigkeiten besitzen, birgt seine eigenen Problematiken. Dabei entwickeln etwa 10-30% der langzeitig erkrankten HIV-Patienten im Laufe Ihrer Erkrankung Antikörper die ein breites Wirkspektrum aufweisen. Die Antikörper zu identifizieren und zu isolieren, welche auch für eine Therapie verschiedener anderer HIV-Stränge geeignet ist, ist dabei die entscheidende Aufgabe.
Die ersten Studien mit bnAbs aus der ersten Generation, welche aus den frühen 2000ern stammen, haben schon gezeigt, dass durch die Gabe von Antikörpern die Viruslast signifikant sinkt und die Therapie generell sehr gut vertragen wird. Die Probleme dieser ersten Studien waren allerdings, dass es nach einer bestimmten Zeit sowohl zu einem Entgleisen der Viruslast, als auch zu vielen Resistenzentwicklungen gekommen ist, wodurch diese Methode für mehrere Jahre nicht weiter verfolgt wurde.
Durch Weiterentwicklung von Isolation und auch besserem Verständnis der Struktur und Wirkmöglichkeiten von Antikörpern wurde auch der Weg für neue bnAbs geebnet. Die zweite Generation der breit-neutralisierenden Antikörper, welche sowohl intravenös, subkutan als auch intramuskulär getestet wurden, wurde dabei weitreichend als sicher und gut verträglich deklariert. Die wesentlichen Nebenwirkungen waren dabei eher mild und vor allem mit dem Verabreichungsweg assoziiert, wobei es vornehmlich zu kurzzeitigen Schmerzen an der Einstichstelle kommt. Auch bei nicht-Infizierten führt die Injektion zu keinen weiteren Nebenwirkungen und weder hier noch bei HIV-positiven Patienten ist eine Bildung von Anti-Antikörpern gegen die bnAbs zu beobachten gewesen.
Neuste Studien, die auf der diesjährigen HIV-Konferenz in San Francisco vorgestellt wurden, beleuchten nochmals die Möglichkeiten von bnAbs. Hierbei ist in einer Studie bei 20% der Patienten die bnAbs erhalten haben, die Viruslast in einem Zeitraum von über einem Jahr undetektierbar gewesen und damit die Patienten als nicht infektiös zu deklarieren. Eine der Patientinnen ist sogar seit 2,5 Jahren nur noch mit bnAbs therapiert. In einer anderen Studie aus dem vereinigten Königreich konnte auch gezeigt werden, dass 75% der Teilnehmer nach 20 Wochen keinen Rebound aufwiesen und nach erneuter Gabe nach 20 Wochen ein guter Teil der Patienten über einen Zeitraum von einem Jahr weiterhin eine kontrollierte Therapie aufwiesen. In seltenen Fällen haben Patienten, die mit bnAbs therapiert werden das Virus seit inzwischen 7 Jahren unter Kontrolle, ohne dass die nochmals auf andere Therapien umsteigen mussten.
Damit bnAbs die derzeitige antivirale Therapie ersetzten können, sind allerdings noch viele Hindernisse zu überwinden. Einerseits müssen Antikörper generiert werden, die eine verlängerte Stabilität aufweisen, damit diese in verlängerten Intervallen verabreicht werden können. Auch muss herausgefunden werden, wie genau die Prozesse ablaufen, die bei manchen Patienten zu einer dauerhaften Virussuppression führen. Neuere zukünftige Therapien, können dann basierend auf diesen Erkenntnissen entwickelt werden, um dann eine flächendeckende Therapieoption darzustellen, die einer innovativen und unkomplizierteren Therapie von HIV einen Schritt näher kommt.
Quelle: www.hivandmore.de/archiv/2020-1/hiv-1-kontrolle-durch-breit-neutralisierende-antikoerper.shtml; www.esanum.de/fachbereichsseite-immunologie/feeds/immunologie/blogs/immunologie-blog/feeds/today/posts/hiv-1-kontrolle-trotz-therapieunterbrechung-breit-neutralisierende-antikoerper-bnabs-gegen-hiv-1; //www.mdpi.com/2073-4468/13/2/28; www.science.org/content/article/new-antibody-studies-boost-hope-hiv-cure
